Placebo: fascinerend en irritant (21-4-323)

Twee gezichten

Het fenomeen placebo heeft twee gezichten: een aantrekkelijk mysterieus en een provocerend, irritant gezicht. Van de fascinerende kant zijn beroemde voorbeelden te geven. Bijvoorbeeld: hoe is het mogelijk dat een sterk braakmiddel (Ipeca) – gepresenteerd als geneesmiddel – effectief werkt bij een ernstige vorm van zwangerschapsbraken; Wolf, 1950)? Bekend is ook de placebowerking van een snee in de borsthuid als alternatief voor een bypassoperatie. Uit onderzoek is gebleken dat door deze placebo-operatie niet alleen de subjectieve hartklachten verbeterden, maar ook objectieve parameters zoals het elektrocardiogram, de belastingsproef en het gebruik van Nitrobaat. Bovendien hielden deze gunstige effecten vaak jaren aan. Deze voorbeelden fascineren en verbijsteren. De onderzoeker wordt geconfronteerd met verschijnselen die niet goed te verklaren zijn. Intrigerend in deze voorbeelden is dat psychische en lichamelijke functies niet los van elkaar gezien kunnen worden. Daarmee wordt de populaire opvatting ondermijnd dat een stoornis die verbetert met een placebobehandeling ‘tussen de oren moet zitten’. Een placebo discrimineert dus niet tussen organische en psychische stoornissen.

Het andere gezicht van placebo, het provocerende en irritante, kan aan de hand van de volgende twee voorbeelden worden toegelicht. Uit een meta-analyse van de effectiviteit van negentien antidepressiva; Kirsch & Sapirstein, 1998) blijkt dat maar liefst 75 procent van de werkzaamheid van deze psychofarmaca berust op placebowerking. Sterker nog: de overige 25 procent werkzaamheid heeft waarschijnlijk geen betrekking op een specifiek effect van de psychofarmaca (het ‘echte’ effect), maar op een verborgen of indirect placebo-effect. Zo hebben patiënten in een dubbelblind onderzoek snel in de gaten of ze een echt medicijn krijgen of een (farmacologisch) inactief placebo omdat ze de bijwerkingen voelen. Daar kunnen ze verwachtingsvol op reageren hetgeen weer van invloed is op het uiteindelijke effect. Een gelijksoortige relativering van de effectiviteit van antidepressieva wordt gegeven door Van den Burg (1994;1998). Volgens hem is het verschil in effectiviteit van antidepressiva en placebo minder groot dan meestal wordt aangegeven (18-25% in plaats van 30-40%).

Met de diverse vormen van psychotherapie is het volgens Shapiro en Shapiro (1997) niet veel beter gesteld. De specifieke werking van psychotherapie zou uit onderzoek nooit gebleken zijn. Zijn redenering is dat als een bepaalde psychotherapievorm effectief is bij diverse psychische stoornissen, de psychotherapeutische werking op conto van het placebo-effect moet worden geschreven. Placebo is volgens hem synoniem voor aspecifieke werking. Zijn conclusie is dat psychotherapie het belangrijkste placebo van de eeuw is.

Kortom, placebo impliceert dat er vaak iets gebeurt terwijl er ‘niets’ wordt toegediend, en dat wat er gebeurt, vaak niet wordt veroorzaakt door de specifieke werking van het middel dat wordt gebruikt. Deze beweringen hebben een provocerend karakter en kunnen de nodige irritaties oproepen bij professionals in de ggz. Want als het klopt, waar ben je dan als toegewijde behandelaar of wetenschappelijk onderzoeker mee bezig? Zijn we ondanks de sterk toegenomen verwetenschappelijking van de psychiatrie nog steeds niet uitgestegen boven het niveau van de primitieve medicijnman die met magische rituelen patiënten ‘geneest’? Indringende, interessante, maar ook vervelende vragen waarop in dit artikel een antwoord zal worden gezocht.

Definitie van placebo

De oorspronkelijke Latijnse term placebo betekent ‘ik zal behagen’. In de Middeleeuwen fungeerde de term als eerste woord in de vespers voor de doden. Deze vespers werden in de twaalfde eeuw placebo’s genoemd. Na 1300 kreeg de term een meer wereldlijke betekenis en had zij betrekking op de professionele rouwklagers, die werden betaald om placebo’s te zingen. De minachting voor deze klagers bleef kleven aan de term placebo, die de betekenis kreeg van vleier, hielenlikker. Toen de term in de medische wereld terechtkwam, bleef deze zijn negatieve betekenis houden: een medicijn dat de patiënt alleen behaagt maar niet geneest. Voor een uitgebreid overzicht van de geschiedenis van de geneeskunde waarin placebo’s een sleutelrol spelen, zij verwezen naar Shapiro en Shapiro (1997) .

In de praktijk van de ggz wordt de term placebo veelal geassocieerd of geïdentificeerd met de volgende begrippen: gemeenschappelijke therapie-effecten; Frank, 1973); non-specifieke effecten; Shapiro & Shapiro, 1997); therapeutische suggestie; positieve verwachtingen, hoop; nepbehandeling; en de ‘alternatieve’ therapieën.

Het is niet eenvoudig om een adequate definitie van placebo te vinden. Vaak is de formulering negatief en wordt gesteld dat iets placebo is wanneer een specifieke werking ontbreekt. Het begrip krijgt dan een residufunctie: zodra van een of ander onderdeel van een placebo zou blijken dat het wél een specifieke werking heeft, houdt het op een placebo-effect te zijn. Ook worden psychologische effecten vaak gelijkgesteld met placebo, hetgeen een probleem is bij psychotherapieonderzoek. Ten slotte wordt vaak geen onderscheid gemaakt tussen placebo en placebo-effect; De Craen, 1998).

De definitie van Grünbaum lijkt het meest bevredigend. Zij luidt als volgt (ontleend aan Van Dyck, 1986):

Grünbaum spreekt van bedoelde en onbedoelde placebo-effecten. Er is sprake van een bedoeld placebo voor een aandoening A als:

• geen van de karakteristieke K-factoren van Y therapeutische werking heeft voor A;
• de behandelaar inderdaad gelooft dat geen van de karakteristieke factoren werkzaam is voor A;
• B tevens gelooft dat Y toch therapeutisch is voor A omdat Y ook werkzame incidentele of onbekende eigenschappen I heeft;
• B het geloof van de patiënt ongeschonden laat dat Y therapeutisch is voor A vanwege karakteristieke K-factoren.

De onbedoelde placebo is identiek wat betreft het eerste punt, maar verschilt verder als volgt:

• de behandelaar B gelooft dat de factoren K therapeutisch zijn voor A;
• de patiënt gelooft dat de werkzaamheid van Y toe te schrijven is aan karakteristieke factoren.

Wetenschapstheoretisch valt over de afbakening van het placeboverschijnsel zeker nog meer te zeggen (zie verderop in dit artikel).

Voorspellen van het placebo-effect

Er zijn gunstige omstandigheden voor het optreden van placebo-effecten; Shapiro & Shapiro, 1997): de situatie wordt meer gedefinieerd als therapie dan als onderzoek; de behandelaar gelooft in het middel, staat positief ten opzichte van de patiënt en is persoonlijk betrokken bij de behandeling en de resultaten; en de patiënt heeft de indruk dat de behandelaar in hem geïnteresseerd is en ervaart stress of angst. Uit onderzoek blijkt verder dat het placebo-effect niet is gecorreleerd aan demografische gegevens als sekse, leeftijd en sociale status; Shapiro & Shapiro, 1997). Het is zwak tot wisselend gerelateerd aan persoonlijkheidskenmerken als neuroticisme, extraversie, hypnotiseerbaarheid, intelligentie of de aanwezigheid van psychopathologie. Depressie, pijn, angst en spanning (in het bijzonder state anxiety) worden vaak genoemd als voedingsbodem voor placeboreacties. Volgens Jospe (1978) zijn er wel persoonlijkheidskenmerken, zoals ‘meegaandheid’, in het geding. Frank (1973) vond een verband tussen gevoeligheid voor placeborespons en een externe locus of control. Patiënten die verbeteringen toeschreven aan het medicijn en patiënten met een laag zelfgevoel rapporteerden een grotere verbetering dan patiënten met een hoog zelfgevoel. Frank noemt overigens ook een argument tegen de opvatting dat placeboreactiviteit een stabiel persoonlijkheidskenmerk zou zijn. Het blijkt namelijk dat een positieve placeboreactie bij een individu op één moment in de tijd niet voorspelt dat die een tweede keer zal optreden bij dezelfde persoon. Een placebo-effect lijkt dus meer een state dan een trait variabele te zijn.

Dat alleen een positieve verwachting het effect van een medicijn versterkt, is overigens nog niet zo gemakkelijk aan te tonen. De Craen (1998) beschrijft dat probleem in zijn proefschrift met betrekking tot chronische-pijnpatiënten.

Voorspellend voor een placebo-effect is ook de cortisolspiegel. Uit placebo-gecontroleerde dubbelblinde studies naar de effectiviteit van antidepressiva blijkt dat patiënten met een normale cortisolspiegel gunstig reageren op placebo. Patiënten met verhoogde spiegels reageren niet gunstig; Brown, 1998).

Verklaringen van het placebo-effect

In de literatuur wordt een drietal verklaringen voor het placebo-effect genoemd; Gybels, 1999). Ten eerste biologische (reductionistische) verklaringen. Naast de eerder beschreven rol van cortisol, is uit onderzoek gebleken dat placeboanalgesie op het vrijkomen van endorfinen berust. Dit effect kan teniet worden gedaan door toediening van naloxon, dat opiaatreceptoren blokkeert; De Craen, 1998). Ten tweede de klassieke conditionering (waarop in het artikel van Van der Gaag verder wordt ingegaan). Daarbij gaat het om een leerproces. Conditionering vindt onder meer plaats door middel van symbolen van de geneeskunde, zoals een witte jas. Bewustzijn is voor dit proces niet noodzakelijk. Er kunnen namelijk ook bepaalde orgaansystemen, zoals het immuunapparaat, worden geconditioneerd; Ader & Cohen, 1975). Een derde verklaring is van cognitieve aard (en zal in het artikel van Glas verder worden toegelicht). Dan speelt de verwachting of het geloof van een individu in de werkzaamheid van de behandeling een belangrijke rol bij het placebo-effect. Symbolisatie van de helende kracht van de behandelaar is hier volgens Frank (1973) een sleutelbegrip (zie volgende paragraaf).

Psychotherapie en placebo

Dat psychotherapie werkt, wordt tegenwoordig door vrijwel alle onderzoekers erkend; Lambert & Bergin, 1994). Over het antwoord op de vraag of het psychotherapie-effect zich onderscheidt van placebo zijn de meningen echter nog behoorlijk verdeeld. Eerder werd al vermeld dat Shapiro en Shapiro (1997) van mening zijn dat psychotherapie en placebo hetzelfde zijn. De bevindingen van Cuijpers (1996) sluiten hierbij aan. Hij publiceerde een meta-analyse van de effecten van psychotherapeutische behandelingen van depressies. Zijn conclusie is dat de effecten van behandeling in vergelijking met een wachtlijstgroep omvangrijk en significant zijn, terwijl de effecten in vergelijking met een placebo veel kleiner en niet meer significant zijn.

Sommige psychotherapieonderzoekers willen van het placeboconcept af. Zo concluderen Lambert en Bergin (1994, p. 152) het volgende:

Van Dyck (1986) is van mening dat het gemiddelde effect van psychotherapie (met uitzondering van de cliëntgerichte therapie) dat van een placebo overtreft. De kans dat er werkzame karakteristieke bestanddelen bestaan, is volgens hem reëel. In zijn proefschrift heeft hij aangetoond dat hypnotiseerbaarheid bij een behandeling met hypnose wel aan het resultaat gecorreleerd is, terwijl dat bij een placebobehandeling niet zo is.

Vermeldenswaard is de klassieke – maar nog steeds wat ondergewaardeerde – studie van Frank (1973). Ook hij vindt dat psychotherapie specifiek werkzame bestanddelen bevat. Hij kijkt daarbij niet naar elke therapeutische methode apart, maar juist naar de grootste gemene deler van alle methoden samen. In feite stelt Frank de vraag wat in de psychotherapie het specifieke van het niet-specifieke is. Zijn uitgangspunt is dat de meeste patiënten niet zozeer behandeling zoeken voor psychische symptomen als wel voor een toestand van demoralisatie. Derhalve is psychotherapie, ongeacht het referentiekader, in de eerste plaats het bestrijden van deze demoralisatie en pas in tweede instantie het verminderen of doen verdwijnen van psychopathologische verschijnselen.

De vier algemeen werkzame factoren zijn volgens Frank de volgende. Ten eerste de relatie therapeut-patiënt, die intens, emotioneel geladen en vertrouwelijk is en waarin de patiënt een zekere afhankelijkheid ontwikkelt. Therapeuten zijn effectief als zij demoralisatie kunnen tegengaan en het zelfgevoel van de patiënt kunnen herstellen. Ten tweede een context die als therapeutisch herkenbaar is, zoals een ziekenhuis. Ten derde een rationale of conceptueel systeem waarmee de klachten van de patiënt verklaard kunnen worden en dat geloofwaardig is. Niet de geldigheid van de rationale is het werkzame element, maar de geloofwaardigheid en het vermogen verwachtingen te wekken. Bovendien moet het verklarende systeem passen in het algemene wereldbeeld van de patiënt en de therapeut. Ten vierde een procedure die voortvloeit uit de rationale, waarbij een actieve deelname van patiënt en therapeut is vereist en waarbij de verwachting wordt gewekt dat deze activiteit tot herstel zal leiden.

Opvallend is dat deze vier punten door anderen juist als karakteristiek voor placebo worden gezien of als factoren die bijdragen aan de voorwaarden voor het optreden van een placebo-effect. De studie van Frank leert dus dat placebo ook het ‘specifieke van het non-specifieke’ genoemd zou kunnen worden.

Placebo is voor Frank gerelateerd aan symbolisatie van het helende vermogen van de behandelaar. Het feit dat therapeutische effecten ook door het gebruik van symbolen kunnen optreden, heeft volgens hem tot gevolg dat het vestigen en onderhouden van een therapeutische relatie ook zonder een direct contact van therapeut en patiënt mogelijk is. Dit blijkt wel uit het feit dat psychotherapieën waarin de therapeut op afstand blijft (bijvoorbeeld via internet) of vrijwel geheel afwezig is (bibliotherapie) ook effectief zijn; Cuijpers, 1996; Van de Ven, Lange, Schrieken, & Emmelkamp, 2000).

Met symbolisatie verwijst Frank naar een menselijk oerfenomeen dat ook veel onderzocht is in de godsdienstwetenschappen (zie o.a. Van Baal, 1981). Dat we eigenlijk gelukkig moeten zijn met dit oerfenomeen wordt onderstreept door Shorter (1997, p. 327) in de laatste regels van zijn boek over de geschiedenis van de psychiatrie:

De discussie over placebo- en psychotherapie-effecten is nog niet gesloten. Onderzoek zal moeten uitwijzen waar de verschillen en de overeenkomsten zitten.

Een klinische toepassing van placebo

Brown (1998) heeft zich afgevraagd of behandeling van ziekten die goed reageren op een placebo – zoals milde hypertensie – niet eerst met een placebo behandeld zouden kunnen worden. Hij legt dit als volgt aan zijn patiënten uit:

Deze redenering is evidence based en ethisch gezien zeker niet ondeugdelijk. Getransponeerd naar de psychiatrie dringt de vraag zich op in hoeverre placebo’s een plaats verdienen in bijvoorbeeld een depressieprotocol.

Integratie: wat is placebo?

Placebo betekent dat een gewenst effect optreedt zonder dat het door het veronderstelde werkzame bestanddeel van een specifiek middel wordt veroorzaakt. De kans op dit verschijnsel is groter wanneer de therapeut en de cliënt in elkaar en in de kracht van het toegediende middel geloven. Bovendien lijkt het eerder op te treden wanneer de cliënt in een toestand van verhoogde stress is, en wanneer de omgeving waarin het middel wordt toegediend bij de cliënt therapeutische of ‘heilzame’ associaties oproept.

In de psychotherapie kan placebo synoniem worden gesteld met het specifieke van het non-specifieke. De verschillende psychotherapeutische methoden hebben gemeenschappelijk dat ze demoralisatie reduceren en mogelijk daardoor een reducerend effect op symptomen hebben. Vanuit een wetenschapstheoretische invalshoek kan worden gesteld dat hier de grens van de ‘verklarende wetenschap’; Jaspers, 1948) in het geding is. Essentiële elementen in de relatie als veiligheid, vertrouwen, verwachting en hoop zijn existentieel van aard. Ze kunnen goed vanuit een beschrijvende, hermeneutische benadering begrepen worden. Het wetenschappelijk verklaren en het daaraan gerelateerde (krampachtige) specificiteitsdenken van Shapiro en Shapiro (1997) schieten dan tekort. Symbolisatie van de helende kracht van de therapeut kan niet worden afgedaan als een placebo of als een onverklaarbaar residu in de psychotherapie. Er is sprake van een existentieel fundament (dat goed beschreven en onderzocht kan worden) voor het effect van verschillende psychotherapeutische methoden.

Aan het begin van dit artikel werd de vraag gesteld waar we in de ggz mee bezig zijn. Het antwoord lijkt in de richting te gaan van ‘het reduceren van demoralisatie’ door ‘het begrijpende gesprek’ of een (ritueel) symbool daarvoor. Misschien is er meer en misschien is dat meer specifieker. Om daarachter te komen moet meer onderzoek worden gedaan naar het verschil tussen het specifieke en het non-specifieke in psychiatrische en psychotherapeutische behandelingen. In de onderzoeksmethode zal dan altijd rekening moeten worden gehouden met het spanningsveld tussen de effectiviteit van een specifieke behandelinterventie enerzijds en de werking van een placebo anderzijds. Kunnen ze onderscheiden worden? Dat is de hamvraag bij elk effectonderzoek. Tegelijk zal daarbij – ongeacht de uitkomst – altijd kritisch naar de placebogroep gekeken moeten worden en naar de interpretatie van het placebofenomeen. Te vaak worden namelijk factoren onder placebo gerangschikt die daar niet thuishoren. Zo werd aan het begin van dit artikel de meta-analyse van Kirsch en Sapirstein (1998) genoemd waarin antidepressiva zich qua effectiviteit nauwelijks onderscheiden van placebo. Op dit onderzoek is veel kritiek gekomen met betrekking tot de heterogeniteit van selectiecriteria, behandelingen en statistische methoden. Bovendien maakt Kirsch volgens De Craen (1998) geen onderscheid tussen het placebo-effect als zodanig en effecten in een placebogroep die ook kunnen berusten op natuurlijk beloop en regressie naar het gemiddelde. Eenzelfde soort kritiek is mogelijk op de opvatting van Shapiro en Shapiro (1997), die psychotherapie als een aspecifieke behandeling gelijkstellen aan een placebobehandeling. Een dergelijke benadering heeft geen enkele meerwaarde en zeker geen heuristische waarde. Er treedt eerder blikvernauwing op.

Omwille van de helderheid in de methodologie bij psychotherapieonderzoek valt er veel voor te zeggen om niet meer te spreken over placebogroepen maar over contrast- of controlegroepen waarmee voor incidentele of onbekende factoren kan worden gecontroleerd. Het blijft echter een moeilijke opgave om de actieve karakteristieke factoren te onderscheiden van de incidentele en de existentiële, gelet op de verwevenheid van de interventietechnieken en de therapeutische relatie; Elkin, 1994).

Voor effectstudies van psychofarmaca zou wellicht ook een dergelijke redenering kunnen opgaan. Ook daar moet worden gecontroleerd voor incidentele of onbekende factoren. Het gaat erom de te vergelijken groepen zo gelijk mogelijk te maken. In dit streven past een hernieuwd pleidooi om actieve placebo’s toe te passen. Dat wil zeggen: farmaca zonder de (vermeende) werkzame ingrediënt van het te onderzoeken farmacon, maar wel met diens bijwerkingen. Op die manier worden unblinding effects in gerandomiseerd dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek voorkomen. De stelling dat door het gebruik van actieve placebo’s het verschil in effectiviteit met bijvoorbeeld antidepressiva sterk afneemt, is overigens nog steeds omstreden. Moncrieff, Wessely en Hardy (1998) onderschrijven deze stelling op basis van een meta-analyse van zeven studies. Quitkin, Rabkin, Gerald, Davis en Klein (2000) echter ontmaskeren deze studies als methodologisch ontoereikend. Een pleidooi voor beter onderzoek met behulp van actieve placebo’s is dus op zijn plaats.

Tot slot

Een placebo is de luis in de pels van de psychiatrie en de psychotherapie. Het placeboverschijnsel confronteert ons met processen die we nog niet begrijpen en het kan ons behoeden voor gemakkelijke vormen van wetenschappelijk wensdenken. De besproken definitie van Grünbaum; Van Dyck, 1986) is in veel opzichten bevredigend. Aanvullingen vanuit een wetenschapstheoretisch en een existentieel gezichtspunt zijn zinvol. Spiro (1997) heeft erop gewezen dat de definitie van placebo mede afhangt van het tijdsgewricht, de culturele context, de kennis van de behandelaar en de wijze waarop ziekte wordt gedefinieerd. Ook van belang zijn de metaforen die behandelaars gebruiken voor hun professionele identiteit en hun behandelmethoden. Daarbij gaat het onder meer om de balans tussen het paternalisme van de behandelaar en de autonomie van de patiënt. Spiro (1997) heeft in dit verband gepleit voor een alternatief van de term placebo. Volgens hem gaat het om een symbool dat staat voor alles dat we niet kunnen meten. Als nieuwe benaming voor placebo suggereert hij ‘zegel’. Dat wil zeggen een ‘bezegeling’ van het verbond tussen behandelaar en patiënt, een symbool van de bereidheid van de behandelaar om te helpen: een symbool van loyaliteit.