Placebo: verwachting en hoop (21-4-343)

Inleiding

Niet zo lang geleden ging het in een groepstherapie voor depressieve patiënten over belemmeringen in het opkrabbelen uit een depressie; het ging over psychotherapie en medicatie en over de weerstanden tegen zowel het ene als het andere. Na een poosje zei een van de groepsleden:

De opmerking van deze, overigens zeer rationeel ingestelde man raakt de kern van het onderwerp van dit artikel. Het jongetje heeft pijn, het wordt hem allemaal te machtig, hij huilt. Maar gelukkig, er is iemand die sterk is, iemand die het gevoel geeft dat alles onder controle is, iemand die troost en dichtbij is als dat nodig is. Zou het kunnen dat het in het medisch handelen net zo gaat; dat het niet alleen om de medicijnen gaat of de psychotherapie, maar ook om het hele ritueel eromheen, het herstel van de illusie van de controle, de troost, het zingevende kader? Is hier wetenschappelijk onderzoek over gedaan? Gaat het hier over niet-specifieke therapeutische factoren? Zo ja, wat weten we daarover – wat weten we over het specifieke van het non-specifieke?

In dit artikel komen eerst enkele kwesties aan de orde die de discussie over het placebo-effect goed in de startblokken zetten. Vervolgens wordt ingegaan op de cognitieve en leertheoretische benadering van het placebo-effect. Afgesloten wordt met enkele opmerkingen naar aanleiding van het thema hoop.

Placebowerking en de fundamenten van de geneeskunde

Het placebofenomeen is zo interessant omdat het de geneeskunde op een heel directe manier confronteert met een aantal fundamentele vragen (
Biller, 1999;
Binz, 1977;
Brody, 1977;
De Craen, 1998;
Harrington, 1997;
Maassen, 1999;
Van Dyck, 1986;
White, Tursky, & Schwartz, 1985 ). De term placebo heeft in de praktijk de betekenis van ‘nep’ of ‘nep’-werking. Een placebobehandeling is een nepbehandeling; ze werkt niet echt, zo is de gangbare gedachte, ze heeft niets te maken met de ‘echte’, harde realiteit, met de ‘echte’ reden of oorzaak van de ziekte. Ze heeft te maken met de zachte rand om de geneeskunde, de subjectieve ruis die de heldere taal van de pathofysiologie en van moleculaire processen verstoort. Wie deze formuleringen op zich laat inwerken, valt op dat hier haast ongemerkt een belangrijke filosofische stelling wordt ingenomen. Er wordt immers met zoveel woorden gesteld dat alleen datgene echt is – dat wil zeggen hard, objectief, en vaststelbaar – wat wetenschappelijk vaststelbaar is. Deze opvatting staat bekend onder de term sciëntisme. We kunnen dus zeggen dat het placebofenomeen de geneeskunde confronteert met haar impliciete sciëntisme.

De geneeskunde wordt niet graag met dit sciëntisme geconfronteerd. Natuurlijk gaat het in de geneeskunde ook om de bejegening, om acceptatie van ziekte, om integratie in het bestaan, zo wordt geredeneerd. En natuurlijk is er naast de ziekte ook zoiets als ziek zijn. Toch is daarmee de scheiding tussen het subjectieve en het objectieve niet doorbroken. Integendeel, die scheiding blijft onverminderd van kracht. Erkend wordt alleen dat de behandelaar in de klinische praktijk niet om het subjectieve en interpretatieve aspect in het ziek-zijn heen kan.

Er kan worden geconstateerd dat het sciëntisme van de geneeskunde nauw verbonden is met een scheiding tussen het subjectieve en het objectieve. Omdat in de praktijk het subjectieve vooral betrekking heeft op beleving en interpretatie en het objectieve op dat wat aan het lichaam te constateren is, komt deze scheiding feitelijk neer op een scheiding tussen geest en lichaam. Kortom: het placebofenomeen confronteert de geneeskunde niet alleen met haar impliciete sciëntisme, maar ook met een impliciete scheiding van lichaam en geest.

Nu de volgende stap. Uitgaande van de sciëntistische zelfopvatting en de daarmee verbonden scheiding tussen het somatische en het psychische, heeft de geneeskunde de neiging om het placebo-effect te lokaliseren in het subjectieve domein. Of het nu gaat om het bewust toedienen van een placebo vanwege zijn niet-specifieke psychologische (of psychofysiologische) effect of om een placebo in het kader van een gerandomiseerde klinische trial, in beide gevallen gaat het om effecten waarvan – in de gangbare manier van denken – wordt aangenomen dat ze berusten op suggestie, verwachting, hoop of overlevingsdrang. Kortom, op subjectieve factoren en niet op een biologisch werkzaam mechanisme.

Doorredenerend in deze lijn zijn er twee situaties te bedenken die niet sporen met dit denkmodel. Als die twee situaties in werkelijkheid voorkomen, vormen ze een kritiek op het achterliggende denkmodel. Die twee situaties zijn:

• die waarin een biologisch niet-actieve stof een placebo-effect veroorzaakt dat te danken is aan biologische veranderingen;

• die waarin een biologische actieve stof naast zijn gewone biologische effect een bijkomend placebo-effect heeft.

Het is inmiddels al vele jaren duidelijk dat er tal van voorbeelden zijn waarin een van deze twee situaties zich voordoet. Een veelgeciteerd voorbeeld van het eerste is de zogenaamde placeboanalgesie. Dat van placebo’s een krachtige analgetische (pijnstillende) werking kan uitgaan, is al vele decennia bekend. Eind jaren zeventig bleek dat dit effect kan worden geblokkeerd door naloxon, een endorfineantagonist. In de lekenpers leidde dit tot grote opwinding. Eindelijk was een einde gekomen aan het raadsel van de placebowerking. Nu had de geneeskunde ‘de oorzaak’ van het placebo-effect ontrafeld. Mensen die dit zeiden, beseften niet dat door het zo te zeggen het sciëntisme werd bevestigd. In plaats van meer begreep men in feite minder. Want door te zeggen dat het placebo-effect ‘eigenlijk’ berust op activatie van het endogene opiaatsysteem en dat er dus niets geheimzinnigs aan te ontdekken valt, werd voorbijgegaan aan de eigenlijke vraag, namelijk onder welke omstandigheden welke signalen wel en welke er niet leiden tot activatie van het endogene opiaatsysteem. Door het placebofenomeen weg te verklaren, werd het in haar raadselachtigheid juist bevestigd. Weer werd het soma losgekoppeld van de ziel.

Een tweede type situatie dat niet spoort met het gangbare beeld van placebowerking, doet zich voor wanneer een biologisch actieve stof naast zijn biologische effect ook een bijkomend placebo-effect heeft. Antidepressiva zijn van dit laatste een duidelijk voorbeeld, met een aandeel placebowerking van ten minste 35 procent en naar sommigen beweren zelfs 75 procent. Het placebofenomeen is langzaam bezig de vloek voor het psychofarmacologisch onderzoek te worden, concludeert Enserink in Science van 9 april 1999. Farmaceutische industrieën moeten steeds meer patiënten includeren om de werkzaamheid van nieuwe middelen vast te stellen (
Montgomery, 1999 ). Merck moest het onderzoek naar de veelbelovende stof MK 869, een stof die de substance P-receptor blokkeert en waarover reeds in allerlei toonaangevende tijdschriften, waaronder Science, was gepubliceerd, uit de circulatie nemen na onderzoek met een bijzonder hoge placeborespons (substance P is een neuropeptide dat betrokken is bij de regulatie van emoties).
Kirsch en Sapirstein (1998) concludeerden in een meta-analyse van negentien studies naar de werking van antidepressiva dat de eigenlijke biologische werking van psychofarmaca slechts voor 25 procent bijdraagt aan het uiteindelijke resultaat.

Het gaat mij hier niet om de getallen maar om de bijna onvermijdelijke ‘of-of’-sfeer. Om de kritiekloze onderschrijving van de gedachte dat een bepaald effect ofwel zuiver biologisch bepaald is ofwel op psychologische en sociale processen berust. Het gaat om de aanname dat het placebofenomeen een bedreiging vormt voor de geneeskunde, namelijk van de puur biomedische benadering van ziekte.

Vruchtbaarder is een benadering waarin dit of-of wordt vermeden en de volstrekte verwevenheid van somatische, psychische en relationele aspecten van het ziek-zijn uitgangspunt is. Conceptueel sterker is bovendien een opvatting die in rekening brengt dat de wetenschappelijke verklaring en beschrijving van ziekten plaatsvindt binnen een veelal sterk abstraherend kader en dat die verklaring en beschrijving goed moet worden onderscheiden van klinische en alledaagse verschijnselen van ziekte en hun beschrijving. De sciëntistische benadering van ziekte gaat uit van een onterechte verzelfstandiging van wat tevoren uit het grotere geheel geabstraheerd werd. Alleen door steeds weer te onderzoeken wat begrippen in een bepaalde context zeggen, kan het placebofenomeen uit de hoek van de medische rariteiten worden gehaald en wordt het een serieus onderwerp van studie.

Ter afronding van dit gedeelte kan de volgende conclusie worden getrokken: het placebofenomeen houdt de geneeskunde een spiegel voor. Het wijst de geneeskunde op de onhoudbaarheid van een enghartig biomedische benadering. Een dergelijke benadering kan door haar sciëntisme en impliciete (psychofysisch) dualisme geen recht doen aan de biologische effecten van niet-biologisch actieve stoffen of stimuli; evenmin weet ze raad met het grote percentage placebo-effect in de werking van sommige biologisch actieve stoffen. Het is veel passender om het placebo-effect ‘te conceptualiseren als een integraal onderdeel van elk therapeutisch proces en te zien als een factor die het effect van specifieke interventies kan versterken’ (
Biller, 1999 ). Een dergelijke benadering haalt het placebo-effect uit de sfeer van de scholenstrijd en stelt zich ook open voor empirisch onderzoek naar de feitelijke effecten van placebowerking.

Cognitieve benadering van het placebofenomeen

Met betrekking tot de mogelijke mechanismen of verklaringsmodellen van het placebo-effect wordt vrij algemeen uitgegaan van een vierdeling tussen:

• biologische processen en mechanismen: neuraal, endocrien, immunologisch;
• klassieke en operante conditionering;
• cognitief-affectieve herstructurering, inclusief verwachting;

• overtuigingen en de behandelaar-patiëntrelatie.

(
Straus, 1996 )

Over het eerste verklaringsmodel zal het hier niet gaan. Het gaat in hoofdzaak om het derde type verklaring. Maar het zal blijken dat de tweede en vierde benadering daar niet los van kunnen worden gezien. De cognitieve benadering van het placebofenomeen bouwt namelijk voort op de leertheorie. En verwachtingen worden mede gevormd en bepaald door wat er zich tussen behandelaar en patiënt afspeelt.

Over de relatie tussen placebo en conditionering is vrij veel geschreven (
Ader, 1997; zie ook de bijdrage van Van der Gaag in deze special). Uit onderzoek bij proefdieren is gebleken dat fysiologische reacties die optreden na het gebruik van amfetaminen, morfine of immunosuppressiva, kunnen worden opgewekt door neutrale stimuli die met het gebruik van deze middelen zijn geassocieerd. Een neutrale stimulus die gepaard is met cyclofosfamide (een middel dat het immuunsysteem onderdrukt) blijkt in staat te zijn om een op het cyclofosfamide-effect gelijkende immuunrespons op te roepen. Het gaat hier om een voorbeeld van klassieke conditionering.

Men kan ook denken aan operante conditionering, in het bijzonder aan partiële reinforcement. Zo is er een al wat oudere studie van Greenberg en Roth (1966; geciteerd via
Ader, 1997 ). Deze onderzoekers wisten bij schizofrene patiënten de totale weekdosis chloorpromazine terug te draaien door placebodagen in te lassen. Het bleek mogelijk dezelfde resultaten te behalen met slechts twee of drie therapiedagen per week (therapie = gebruik van chloorpromazine). Deze studie vermeldt niet – dat kon toen nog niet – of de biologische effecten ook dezelfde bleven (zoals in het geval van de immunosuppressiva). Bij follow-up bleek dat relaps-preventie met placebo alleen niet mogelijk is, maar dat het relaps-percentage onder placebo wel al minder is dan wanneer in het geheel geen medicatie wordt geslikt. Inmiddels kan men hier en daar een voorzichtig pleidooi beluisteren voor het toepassen van partiële reinforcement in de farmacotherapie (bijvoorbeeld bij
Ader, 1997 ).

Vernieuwingen in de conditioneringstheorie hebben geleid tot de veronderstelling dat conditionering niet een mechanisch proces is, maar in feite neerkomt op het leren van relaties tussen gebeurtenissen (
Rescorla, 1988 ). Conditionering wordt daarmee een cognitief veel complexer proces, dat bovendien bij de mens is ingeweven in allerlei interacties, die op hun beurt weer omgeven zijn door allerlei impliciete of expliciete verwachtingen. In de recentere theorievorming gaat men dan ook uit van een verband tussen verwachtingen en het proces van conditionering (
Bootzin, 1985;
Reiss, 1980 ). De associatie tussen een neutrale en een onvoorwaardelijke stimulus vindt in dat geval niet louter plaats op basis van contiguïteit (het gelijktijdig optreden van genoemde stimuli), maar op basis van informatie die in de stimuli besloten ligt. Een leidende gedachte is daarbij dat stimulusassociatie alleen optreedt wanneer de onvoorwaardelijke stimulus waargenomen wordt.

Het ingewikkelde is dat het wel eens vooral de responskant, respectievelijk het medicatie-effect, zou kunnen zijn (en niet zozeer de medicatie-inname, respectievelijk de stimuluskant) waarmee de neutrale stimulus wordt geassocieerd. Het (biologische) effect van medicatie kan volgens deze gedachtegang als onvoorwaardelijke stimulus optreden waarmee andere, neutrale stimuli geassocieerd raken. De expectancy-theorie houdt nu in dat deze associaties niet alleen automatisch ontstaan, maar ook door te luisteren, te kijken en te praten. Verwachtingen worden gevormd in het contact met anderen.

Er is ook vanuit een andere hoek ondersteuning aangedragen voor de these van het leren door verwachting, bijvoorbeeld in experimenten waarin een alcohol- of cafeïneplacebo wordt toegediend. Het blijkt dat de effecten van deze placebo’s niet zozeer overeenkomen met de farmacologische eigenschappen van deze stoffen (geen cognitieve en motorische deficits in het geval van alcohol), maar met overtuigingen die in de cultuur over de effecten van deze stoffen bestaan (bijvoorbeeld craving bij alcohol; toename of vermindering van motorische prestaties bij cafeïne).

Kirsch (1997) – dezelfde van de meta-analyse van de placeborespons op antidepressiva en een van de belangrijkste verdedigers van de expectancy-theorie – meent dat vertrouwen, hoop, geloof, vermindering van angst en de kwaliteit van de therapeutische relatie stuk voor stuk een rol kunnen spelen in het mediëren van het effect van verwachting. Daarnaast meent hij dat verwachtingen ook een directe invloed kunnen hebben. Tegen het feit dat het vooral om de therapeutische relatie gaat, pleit dat ook in een niet-klinische context en bij gezonde vrijwilligers zonder binding met een behandelaar of onderzoeker is gebleken dat placebo’s fysiologische effecten kunnen hebben. Geloof, hoop, angst en vertrouwen zijn niet specifiek genoeg om het vaak specifieke effect van placebo’s te verklaren. De effecten van placebo’s blijken in de praktijk te verschillen al naar gelang de beschikbare informatie waarmee inhoud wordt gegeven aan de verwachting. Zo hebben placebotranquillizers andere effecten dan placebostimulantia, ongeacht de vraag of deze informatie juist is. Braken komt voor bij een placebo voor oestrogenen, maar bijna nooit bij placebo’s voor andere stoffen.

Toch is er wel discussie over de omvang en betekenis van het placebo-effect van verwachting (zie bijvoorbeeld
Price & Fields, 1997 ).
De Craen (1998) deed onderzoek bij patiënten met chronische pijn, die werden behandeld met een pijnstiller (tramadol) of placebo. Beide groepen werden nog weer verder onderverdeeld, namelijk in een groep bij wie een positieve verwachting over het therapieresultaat werd gewekt en een groep bij wie een neutrale verwachting werd gewekt. De invloed van verwachting kon niet worden aangetoond. Toch meent De Craen dat hieruit niet geconcludeerd mag worden dat er geen verwachtingseffect bestaat. In de eerste plaats blijkt er geen significant effect van de pijnstiller ten opzichte van placebo te zijn – waardoor de beoordeling sowieso al moeilijker wordt. Bovendien gaat het hier om een tamelijk therapieresistente groep van chronische patiënten; zo resistent dat deze patiënten wellicht helemaal nergens meer vatbaar voor zijn, ook niet voor suggestie.

Kan de verwachtingstheorie ook de fysiologische effecten van placebo verklaren? We moeten hier onderscheiden tussen fysiologische verschijnselen die deel uitmaken van subjectieve reacties die het gevolg zijn van de gewekte verwachting en fysiologische gevolgen die los staan van deze subjectieve reacties. Voorbeelden van het eerste type zijn de placeboanalgesie en de placebotranquillizer. De verwachting van vermindering van pijn of van angst leidt tot een verandering van mentale toestand, die gepaard gaat met bepaalde fysiologische en neuro-endocriene verschijnselen. Deze kunnen in sommige gevallen het placebo-effect verklaren. Een voorbeeld van het laatste type (fysiologische gevolgen die los staan van de gewekte verwachting) is de geconditioneerde suppressie van de immuunrespons. In het laatste geval is niet alleen sprake van verwachting, maar ook van conditionering.

Wat betreft het eerste type zou een verbinding kunnen worden gelegd met de cognitieve psychofysiologie van emoties van
Lang (1979;1985 ). Volgens Lang hebben emoties een mentale representatie waarin niet alleen de aanleiding gevende situatie, maar ook de motorische en fysiologische responsinformatie die bij de betreffende emotie hoort, ligt opgeslagen. Het zich inleven in een bepaalde emotionele toestand leidt volgens deze theorie tot de motorische en fysiologische uitvoer die past bij de betreffende emotie. In de bioscoop grijpt men zich aan zijn stoel vast als de auto op het scherm uit de bocht vliegt of als de hoofdpersoon uit het vliegtuig dreigt te worden gezogen. En als iemand zich zo levendig mogelijk probeert voor te stellen hoe hij zich voelt als hij opgesloten zit op de derde verdieping van een brandend huis, kan het zijn dat het angstzweet hem uitbreekt. Toegepast op de ideeën over het verwachtingsleren: de verwachting zorgt ervoor dat mensen zich inleven in een verwachte toestand. Die toestand heeft een bepaalde emotionele kwaliteit, waarbij ook bepaalde fysiologische en motorische responsen behoren.

De emotietheorie van Lang legt sterke nadruk op de imaginatie. Het is niet gezegd dat het hebben van een verwachting hetzelfde is als imaginatie of zelfs het hebben van een visuele voorstelling. Een van de consequenties van het model van Lang is dat bij slechte visualiseerders minder gemakkelijk psychofysiologische reacties op te wekken zijn dan bij goede visualiseerders. Als het model van Lang spoort met het expectancy-model, zou dit betekenen dat mensen met een levendig voorstellingsvermogen vatbaarder zijn voor placeboresponsen op basis van verwachting dan mensen met een minder levendig voorstellingsvermogen. Dit is een in principe toetsbare empirische hypothese.

Er is over de rol van verwachtingen in het totstandkomen van het placebofenomeen wel betrekkelijk veel geschreven, maar nog weinig onderzoek gedaan. Een van de redenen voor de betrekkelijke populariteit van het expectancy-model is dat verwachtingen betrekkelijk makkelijk te manipuleren zijn. Men kan hier natuurlijk denken aan allerlei bekende middelen, zoals het veranderen van de context, het rechtstreeks wekken van verwachtingen, of het meer impliciete hoopvol tegemoet treden van de betrokkenen. Men kan echter ook denken aan positieve zelfverbalisatie, als een manier om zichzelf te overtuigen en zo verwachtingen te scheppen voor de toekomst. Tegelijk moet wel worden bedacht dat verwachting maar een van de cognitieve factoren is die invloed heeft op gedrag. Men dient in dit verband ook te denken aan dieper liggende structurerende processen, zoals schemata. Zelfschemata zijn actieve cognitieve structuren die situaties inkaderen, ervaringen coderen en generalisaties omtrent het zelf omvatten (inclusief verwachtingen, waarden en plannen) (
Bootzin, 1985, p. 206). Over schemata in relatie tot het placebofenomeen is echter geen onderzoek gedaan.

De rol van hoop en geloof

Grünbaum (1986) heeft in een geruchtmakend artikel geprobeerd om de discussie over placebo te zuiveren van elementen die met verwachting, hoop en geloof te maken hebben. Dit artikel staat eigenlijk model voor een tijd dat het placebofenomeen een lastige eend in de medische bijt vormde. De geschiedenis van het placeboconcept is er een van ongemak en soms regelrecht verzet door voorstanders van een verabsoluteerd biomedisch ziektemodel (zie voor een overzicht:
Bulger, 1990;
Shapiro & Shapiro, 1997 ). De voorzichtige erkenning van de betekenis van verwachting, hoop en geloof markeert wellicht het begin van een nieuwe periode (vergelijk voor wat betreft de rol van hoop en geloof:
Plotkin, 1985 ). Erkenning van het belang van het placebofenomeen kan niet anders dan gevolgen hebben voor de manier waarop tegen de geneeskunde zelf wordt aangekeken.

Pogingen de geneeskunde te zuiveren van het placebofenomeen kunnen in de praktijk ertoe leiden dat bepaalde placebo-effecten worden versterkt. Wanneer bijvoorbeeld via de media en in bijeenkomsten van patiëntenverenigingen louter in biomedische taal over de ziekte wordt gesproken en tegelijk door de farmaceutische industrie een beeld van farmacologische beheersbaarheid wordt opgeroepen, dan is er weinig fantasie voor nodig om te veronderstellen dat hiermee verwachtingen worden gestuurd, vooral over het effect van psychofarmaca, en dat aldus hoop wordt aangemoedigd. Indirect gaat daarmee de geneeskunde zelf als hoop- en zingevend kader fungeren. Tegelijk is het zo dat ook een geneeskunde die zichzelf zo veel mogelijk wil ontdoen van ieder aureool dat niet door gedegen wetenschappelijk inzicht wordt gedragen, niet in staat zal zijn het verlangen naar meer bij patiënten te doven. Zeker in een tijd dat gezondheid en behoud van geestelijke en lichamelijke integriteit tot de hoogstgewaardeerde goederen behoren, zijn de verwachtingen ten aanzien van de geneeskunde hooggespannen.

De dokter is geen priester, aldus
Shapiro en Shapiro (1997). Maar de dokter is meer dan een technicus. Het helpt dokter noch patiënt als de dokter zich terugtrekt in zijn of haar biomedisch bastion. Men zal ten minste de vragen en onzekerheden van patiënten onder ogen moeten zien en delen door die te bespreken. Het zou wel eens kunnen zijn dat als behandelaren dat durven en niet weglopen voor de klemmende vragen van hun patiënten, ook psychofarmaca effectiever worden. Dan gaan ze fungeren in een context van betrokkenheid, hoop en verwachting. Daarmee zijn we weer bij het begin: spuug helpt, ook als je al wat ouder bent, als je er tenminste een goed verhaal bij hebt en er even de tijd voor neemt.